發(fā)布時(shí)間：2021-11-03
微流控的技術(shù)背景
要了解微流控技術(shù)，首先要知道MEMS技術(shù)。MEMS，Mirco-Electro-Mechanical System，微機(jī)電系統(tǒng)，也叫微電子機(jī)械系統(tǒng)、微系統(tǒng)、微機(jī)械等，理念源自于將現(xiàn)實(shí)生活在廣泛運(yùn)用的大型設(shè)備，通過(guò)各種微型技術(shù)（半導(dǎo)體技術(shù)為主）進(jìn)行微縮化，但功能不變甚至更加優(yōu)良。主要由傳感器、動(dòng)作控制器（執(zhí)行器）和微能源三大部分組成。
隨著工業(yè)領(lǐng)域MEMS技術(shù)的發(fā)展和成熟，有人開(kāi)始思考，MEMS技術(shù)能否應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中來(lái)，于是開(kāi)始了醫(yī)學(xué)MEMS技術(shù)的研究，包括新藥研究、細(xì)胞分選、組織器官功能模擬構(gòu)建、臨床檢驗(yàn)。
微流控的含義
微流控（Microfluidics）指的是使用尺寸在微米級(jí)或微米級(jí)以下的微通道處理或操縱微小流體（體積為納升到阿升）的系統(tǒng)所涉及的科學(xué)和技術(shù)，是一門(mén)涉及化學(xué)、流體物理、微電子、新材料、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程的新興交叉學(xué)科。因?yàn)榫哂形⑿突⒓苫忍卣?，微流控裝置通常被稱為微流控芯片，也被稱為芯片實(shí)驗(yàn)室（Lab on a Chip）和微全分析系統(tǒng)（micro-Total Analytical System）。
所謂的微流控，也可簡(jiǎn)單理解為微尺度下進(jìn)行流體的控制與處理，用以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的功能。這些功能包括對(duì)生物分子的檢測(cè)、細(xì)胞或微生物的操控、組織或器官的功能模擬等等。
（1）首先體現(xiàn)在“微”方面，一般是指芯片內(nèi)部通道的典型尺寸，通常在微米級(jí)至納米級(jí)，所涉及的流體體積微升甚至更低，只有納升，也就有了“納流”概念。
（2）其次，體現(xiàn)在一個(gè)“控”字上面，意為對(duì)流體的操控，因而需要采用一系列的驅(qū)動(dòng)與控制機(jī)構(gòu)。
微流控技術(shù)，當(dāng)集成度達(dá)到可在一個(gè)微型裝置內(nèi)完成所有動(dòng)作及目標(biāo)，就有一個(gè)另外的名字：微全分系統(tǒng)，μTAS，micro total analysis system。
由于主流的微流控技術(shù)承載平臺(tái)為芯片，從功能屬性角度，我們也可以稱這種具備特定完整功能的微全分析芯片裝置為芯片實(shí)驗(yàn)室，Lab-on-a-chip。
微流控技術(shù)的分類
微流控技術(shù)分類，目前學(xué)術(shù)界沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀大量資料，分類方法有如下幾種：
（1）根據(jù)流體控制的方式來(lái)分類，主動(dòng)式微流控和被動(dòng)式微流控。
被動(dòng)式微流控通常是指利用表面親疏水特性或毛細(xì)力來(lái)進(jìn)行流體的輸運(yùn)與處理的方式。典型的如纖維基微流控芯片，包括紙基、布基、聚合物塑料基等材質(zhì)的微流控芯片。其特點(diǎn)是自驅(qū)動(dòng)、無(wú)需額外泵源和能源，可用于簡(jiǎn)單的流體驅(qū)動(dòng)與控制。
主動(dòng)式微流控一般為利用外源性驅(qū)動(dòng)力（包括壓力、電潤(rùn)濕、表面波、磁力等）進(jìn)行微流體操控的方式。
1）壓力式微流控：利用氣體壓力或液壓或氣液壓混合，來(lái)控制液體在芯片中的運(yùn)動(dòng)。這種控制方式一般會(huì)通過(guò)微泵、微閥門(mén)的技術(shù)實(shí)現(xiàn)。微泵會(huì)用到抽吸，微閥會(huì)用到擠壓（類似于耳膜效果），通常會(huì)結(jié)合壓力傳感器來(lái)精準(zhǔn)控制。
2）離心式微流控：一般為對(duì)稱盤(pán)式構(gòu)型，利用旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力來(lái)驅(qū)動(dòng)液體在芯片中的運(yùn)動(dòng)。
3）磁力式微流控：利用磁場(chǎng)來(lái)控制流體中的磁性物質(zhì)，以驅(qū)動(dòng)流體的運(yùn)動(dòng)。
以上三種是最為常見(jiàn)的控制方式，需要注意的是，三種控制方式往往并不是單獨(dú)使用，而是為了實(shí)現(xiàn)功能，通常會(huì)聯(lián)合使用不同的控制方式，來(lái)操控同一塊芯片中的流體。
（2）根據(jù)流體的形態(tài)來(lái)分類
1）連續(xù)性流動(dòng)微流控：微流控技術(shù)在發(fā)展初期，基本都是這一類，流體在封閉的微流道內(nèi)形成一定長(zhǎng)度的流體柱，通過(guò)壓力、離心力、磁力以及毛細(xì)管力來(lái)驅(qū)動(dòng)。
2）液滴微流控（Droplet Microfluidics，非連續(xù)性流動(dòng)微流控）：最新的微流控技術(shù)研發(fā)方向，基本以單個(gè)微液滴的操控為主。
作為新一代微流控技術(shù)的代表，液滴微流控（亦稱多相微流控）是一種利用多相微流體的物理化學(xué)特性和尺度效應(yīng)，在微通道（微結(jié)構(gòu)）中進(jìn)行微液滴等多相微功能單元的生成、操控、反應(yīng)、分析和篩選的技術(shù)。與常規(guī)的單相微流控系統(tǒng)相比，液滴微流控系統(tǒng)通常具有反應(yīng)器體積微小、樣品擴(kuò)散和污染小、反應(yīng)效率高、分析和篩選通量高、適于進(jìn)行超微量樣品的復(fù)雜操控和處理等特點(diǎn)，因而已成為當(dāng)前微流控研究最為活躍的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。
通過(guò)技術(shù)手段生成微液滴，主要有以下幾種方法：
A. 非外力法（被動(dòng)法）：利用流（管）道的結(jié)構(gòu)和油水兩相界面的不相溶性來(lái)生成液滴，包括：油相中的水相（簡(jiǎn)稱“油包水”）、水相中的油相（簡(jiǎn)稱“水包油”）。
? T型通道法
? 流動(dòng)聚焦法
? 共軸流聚焦法
B. 外力法（主動(dòng)法）：利用外力來(lái)驅(qū)動(dòng)和控制液滴的生成。
i. 電驅(qū)動(dòng)法：
? 介電泳法：從儲(chǔ)液室中將液體拉出以形成液滴。
? 電潤(rùn)濕法：用外加電場(chǎng)來(lái)改變流體與其接觸面間的界面自由能，使液體浸潤(rùn)表面，電場(chǎng)關(guān)閉后，表面變疏水，之前浸潤(rùn)在表面的液體從儲(chǔ)液池?cái)嗔?，形成液滴?/span>
ii. 光驅(qū)動(dòng)法：用強(qiáng)匯聚的光束產(chǎn)生兩相微液滴的一種方法。
（3）根據(jù)檢測(cè)對(duì)象來(lái)分類，與IVD行業(yè)的分類類似。
1）血球微流控：中科芯海、創(chuàng)懷
2）流式微流控：華微生命、handyem
3）血凝微流控：微點(diǎn)、普施康、雅培
4）血?dú)馕⒘骺兀豪戆?、雅?/span>
5）生化微流控：微納芯、斯瑪特、錦瑞、霆科、普施康、Abaxis、Sumsung
6）免疫微流控：微點(diǎn)、理邦、華邁興微、納迅、中新科炬、微康
7）分子微流控：尚維高科、閃量科技、遂真、融智、百康芯、速芯、剛竹、BioMerieux Filmarray、Cephied Genexpert、Roche Liat
8）微生物微流控：華微生命
9）CTC微流控：芯生、創(chuàng)懷
（4）根據(jù)芯片使用材料來(lái)分類
1) 無(wú)機(jī)硅/玻璃/石英芯片
2) 紙芯芯片
3) 金屬芯片
4) 有機(jī)塑料芯片：高分子聚合物。
? PDMS 芯片：聚二甲基硅氧烷
? PMMA芯片：聚甲基丙烯酸甲酯
? PC芯片：聚碳酸酯
? PS芯片：聚苯乙烯
? PE芯片：聚乙烯
? ABS芯片：丙烯腈-丁二烯-苯乙烯
根據(jù)聚合的原理，可分為：
? 熱塑性聚合物：PMMA、PC和PE等；
? 固化型聚合物：PDMS、環(huán)氧樹(shù)脂和聚氨酯等，他們與固化劑混合后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的固化變硬即可得到芯片；
? 溶劑揮發(fā)型聚合物：丙烯酸、橡膠和氟塑料等，制作時(shí)將他們?nèi)苡谶m當(dāng)?shù)娜軇?，再通過(guò)緩慢揮發(fā)溶劑而得到芯片。
根據(jù)硬度，可分為：硬質(zhì)、軟質(zhì)。
需要注意的是，不同材料各有其使用特點(diǎn)，不能武斷片面地認(rèn)為哪一種材料會(huì)更好，而要根據(jù)所采用的設(shè)計(jì)原理以及所檢測(cè)的對(duì)象、流體特性來(lái)選擇適合的材料。
微流（控）芯片的制作工藝
常見(jiàn)的芯片制作工藝流程，主要是：芯片設(shè)計(jì)→芯片加工（刻蝕與注塑）→封裝（合）→表征檢查（顯微/電鏡鏡檢）→產(chǎn)品化→量產(chǎn)
其中加工與生產(chǎn)工藝有：
? 光刻和刻蝕技術(shù)
? 熱壓法
? 模塑法
? 注塑法
? LIGA法（集合光刻、電鑄和塑鑄）
? 激光燒蝕法
? 軟光刻
微流控技術(shù)的應(yīng)用前景與發(fā)展現(xiàn)狀
微流控屬于下一代檢測(cè)技術(shù)，因其性能媲美大型設(shè)備，同時(shí)兼顧體積小巧，而備受關(guān)注。隨著技術(shù)的不斷成熟，全世界商品化的微流控產(chǎn)品開(kāi)始推向市場(chǎng)，例如Cepheid geneXpert、Quidel Triage、Roche Liat、BioMerieux Filmarray、Abaxis piccolo。
應(yīng)用前景：目前市場(chǎng)上的微流控產(chǎn)品主要為POCT（Point-of-care Testing，即時(shí)檢測(cè)，床邊診斷），講究結(jié)果精準(zhǔn)和小巧。
POCT秉承便捷現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)理念而生，憑借一體化檢測(cè)器或便攜式儀器，可以有效精簡(jiǎn)操作流程、縮短周轉(zhuǎn)時(shí)間、壓縮檢測(cè)成本，實(shí)現(xiàn)由非專業(yè)人員完成、受眾和適應(yīng)性更強(qiáng)的現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)。因其綜合成本和可操作性方面的優(yōu)勢(shì)，POCT對(duì)于加速檢驗(yàn)流程、疾病篩查、應(yīng)對(duì)突發(fā)性感染疾病和完善邊遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)療建設(shè)等具有重要意義。近年來(lái)，POCT的發(fā)展呈現(xiàn)兩大趨勢(shì)：由簡(jiǎn)單、定性測(cè)試轉(zhuǎn)向復(fù)雜、定量分析，由單指標(biāo)檢測(cè)轉(zhuǎn)向多重指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，因此，POCT的發(fā)展有利于解決核酸與蛋白標(biāo)志物多重定量檢測(cè)的快捷需求。
以微流控為核心的芯片實(shí)驗(yàn)室或微全分析系統(tǒng)為POCT提供了極為有利的技術(shù)平臺(tái)。一方面，微流控技術(shù)可以在微型化裝置上實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分析所涉及的多功能單元集成及操作自動(dòng)化，從而避免傳統(tǒng)復(fù)雜多步生物分析對(duì)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室及操作人員的需求；另一方面，微尺度下反應(yīng)/分析速度快、樣品試劑消耗少、易于實(shí)現(xiàn)高通量分析。這些特性高度契合POCT的發(fā)展需求，因此微流控技術(shù)日趨成為構(gòu)建POCT系統(tǒng)的核心技術(shù)。
隨著技術(shù)發(fā)展，叫獸相信一定會(huì)出現(xiàn)高通量的微流控產(chǎn)品。作為下一代檢測(cè)技術(shù)，微流控產(chǎn)品既要保留常規(guī)POCT（快、小巧）和大型設(shè)備（性能優(yōu)異、自動(dòng)化程度高）的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也會(huì)解決常規(guī)POCT（性能差）和大型設(shè)備（體積大、硬件復(fù)雜、成本高昂）的缺點(diǎn)。
發(fā)展現(xiàn)狀：技術(shù)原理上，已經(jīng)完全打通。因?yàn)樯婕暗膶W(xué)科（微機(jī)電、材料學(xué)、光學(xué)等）較多，集成難度較大，各廠家的生產(chǎn)成本相對(duì)較高，單片芯片生產(chǎn)成本在20RMB以上的非常多，且部分廠家因?yàn)樾酒Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)復(fù)雜而存在量產(chǎn)的困難。
當(dāng)然，通過(guò)不斷技術(shù)改進(jìn)和優(yōu)化，成本也在穩(wěn)步下降中，少數(shù)廠家的單片芯片批量生產(chǎn)成本可控制在5RMB以內(nèi)，甚至更低。另外，因?yàn)槲⒂^操控要求的精度高，在性能上整體與大型設(shè)備相比還是有一定差距，但也在不斷縮小?，F(xiàn)有的技術(shù)在尋找市場(chǎng)突破點(diǎn)方面，一般通過(guò)以下兩個(gè)方式：
（1）常規(guī)手段還無(wú)法實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化檢測(cè)，例如分子檢測(cè)，常規(guī)的分子檢測(cè)，需要采用多個(gè)設(shè)備，且分隔在不同的空間內(nèi)，以防止交叉污染。使用全程封閉且集成一體化的分子微流控芯片，能實(shí)現(xiàn)Sample in，Result out的目標(biāo)。
（2）價(jià)值較高的檢測(cè)項(xiàng)目，因?yàn)閮r(jià)值較高，鑒于POCT的應(yīng)用場(chǎng)景（快、小巧靈活），相對(duì)高成本的微流控產(chǎn)品還是有一定的市場(chǎng)空間，且允許生產(chǎn)廠家、代理商和終端客戶保有一定的利潤(rùn)空間，而不至于虧損。
微流控技術(shù)的國(guó)家政策支持
《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》：突破微流控芯片、單分子檢測(cè)、自動(dòng)化核酸檢測(cè)等關(guān)鍵技術(shù)，開(kāi)發(fā)全自動(dòng)核酸檢測(cè)系統(tǒng)、高通量液相懸浮芯片、醫(yī)用生物質(zhì)譜儀、快速病理診斷系統(tǒng)等重大產(chǎn)品，研發(fā)一批重大疾病早期診斷和精確治療診斷試劑以及適合基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高精度診斷產(chǎn)品，提升我國(guó)體外診斷產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。
《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》：開(kāi)發(fā)高性能醫(yī)療設(shè)備與核心部件。加速發(fā)展體外診斷儀器、設(shè)備、試劑等新產(chǎn)品，推動(dòng)高特異性分子診斷、生物芯片等新技術(shù)發(fā)展。
《“十三五”國(guó)家社會(huì)發(fā)展科技創(chuàng)新規(guī)劃》：突破微流控芯片、單分子檢測(cè)、自動(dòng)化核酸檢測(cè)等關(guān)鍵技術(shù)，開(kāi)發(fā)全自動(dòng)核酸檢測(cè)系統(tǒng)、高通量液相懸浮芯片、醫(yī)用生物……
《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》：發(fā)展蛋白質(zhì)測(cè)序技術(shù)、新型質(zhì)譜和微流控芯片等技術(shù)；發(fā)展基因和蛋白質(zhì)精準(zhǔn)測(cè)量技術(shù)，推動(dòng)生物檢測(cè)技術(shù)向微量、痕量、單分子、高通量等方向發(fā)展。
《“十三五”醫(yī)療器械科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》：在體外診斷領(lǐng)域，以“一體化、高通量、現(xiàn)場(chǎng)化、高精度”為方向，圍繞臨檢自動(dòng)化、快速精準(zhǔn)檢測(cè)、病理智能診斷、疾病早期診斷等難點(diǎn)問(wèn)題，重點(diǎn)加強(qiáng)不同層次生命活動(dòng)中生物化學(xué)和生物物理學(xué)的基礎(chǔ)研究和新型診斷靶標(biāo)的發(fā)展與應(yīng)用，加快發(fā)展微流控芯片、單分子測(cè)序、液體活檢、液相芯片、智能生物傳感等前沿技術(shù)，更好滿足不同層級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的早期、快速、便捷、精確診斷等應(yīng)用需求。
作者：楊叫獸
來(lái)源：博德致遠(yuǎn)公眾號(hào)
